邱录贵教授顺应新形势，从2023版梅奥mSAMRT治疗指南更新，观新一代PI卡非佐米的应用价值

近年来，随着多发性骨髓瘤（MM）领域新药、新疗法和检测技术的快速发展，以及规范化诊治的施行，MM治疗已取得显著进展，MM诊治指南也不断更新迭代。时隔三年，2023版mSAMRT治疗指南¹于近期重磅发布，较2020版指南在复发性MM方面有了较多更新，医脉通特邀

中国医学科学院血液病医院邱录贵教授

解读指南更新热点，并分享临床实践启发，希望能给各位同道的临床实践工作提供借鉴。

2023版指南新变化，复发性MM部分更新要点一览

在2020版指南的基础上，2023版mSAMRT治疗指南在首次复发和≥2次复发MM治疗路径方面进行了较大更新。更新要点主要如下：

• 针对首次复发MM患者，在来那度胺难治和非来那度胺难治分层的基础上，根据患者对抗CD38单抗难治或复发与否，继续对首次复发患者进行分层。非来那度胺难治且非抗CD38单抗难治患者，推荐使用DRd；其余情况均将蛋白酶体抑制剂（PI）-based方案±抗CD38单抗作为主要推荐，其中PIs首选硼替佐米和卡非佐米。

  *DRd：达雷妥尤单抗、来那度胺和地塞米松。

图1 2023版梅奥mSAMRT治疗指南-首次复发治疗策略

• 针对≥2次复发MM患者，不再以单药、两药和四药难治对患者进行分类，而是强化了PI、免疫调节剂（IMiDs）、抗CD38单抗三药难治这一概念。

  对于抗CD38单抗、硼替佐米和来那度胺三药难治患者，推荐KPd或KCd；

  对于抗CD38单抗、硼替佐米/卡非佐米和来那度胺难治的患者，推荐PCd/EPd；

  对于抗CD38单抗、硼替佐米/卡非佐米和来那度胺/泊马度胺难治的患者，推荐BCMA CAR-T或者双抗；

  此外，对于伴有t(11;14)突变的多次复发MM患者，推荐使用维奈克拉-based方案。

  *KPd：卡非佐米、泊马度胺和地塞米松；KCd：卡非佐米、环磷酰胺和地塞米松；PCd：泊马度胺、环磷酰胺和地塞米松；EPd：埃罗妥珠单抗、泊马度胺和地塞米松。

图2 2023版梅奥mSAMRT治疗指南-≥2次复发治疗策略

顺应治疗趋势，基于前线复发/耐药情况指导RRMM治疗

随着新药的不断推陈出新，MM治疗格局近年来已经发生较大变化，根据一线用药的有效性来指导后续复发治疗是国际和国内治疗的大势所趋。在国内外各大指南中，无论新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者是否适合移植、危险分层如何，一线治疗均推荐含来那度胺诱导治疗方案，因此MM患者在首次复发时较多患者来那度胺暴露/耐药。

其实在2021年国际骨髓瘤工作组（IMWG）关于复发/难治性（RR）MM患者的治疗推荐已经指出，根据来那度胺难治与否来指导首次复发患者用药²。今年梅奥mSAMRT治疗指南在来那度胺难治的基础上增加抗CD38单抗复发或难治分层，主要与近年来达雷妥尤单抗（Dara）获批一线适应症相关，患者在首次复发阶段便可能出现Dara复发或难治的情况，因此2023版mSAMRT指南这一更新与国际和国内的治疗趋势相符。

结合我国国情来看，以硼替佐米和（或）来那度胺-based方案用于MM的一线治疗更普遍，Dara在我国获批较晚且一线适应症不在报销范围内，NDMM患者经济负担较重，因此较少患者在首次复发阶段对Dara复发或难治。考虑到我国目前药物可及性情况，2022年中国肿瘤整合诊治指南（CACA-MM）建议，根据患者对来那度胺、硼替佐米的耐药情况更换新一代PI/IMiD（卡非佐米/泊马度胺），或选择不同作用机制的药物如单克隆抗体Dara、塞利尼索等药物³。

针对≥2次复发MM患者的治疗，在临床实践中应回顾RRMM患者的治疗史并采用个体化治疗，可选择至少包含1-2种非耐药新药的三药联合方案，如DPd、DKd、KPd方案，其他可选方案包括塞利尼索、双特异性抗体、CAR-T和BCL-2抑制剂等。从梅奥mSAMRT治疗指南中可以看出，在来那度胺难治情况下，无论首次复发或多次复发，只要患者对卡非佐米不耐药，均可将K-based方案作为推荐治疗。

*DPd：达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松；DKd：达雷妥尤单抗、卡非佐米和地塞米松。

加深缓解、延长生存可兼得，新一代PI卡非佐米的破局之道

众所周知，MM目前仍无法治愈，多数患者复发后由于克隆演变、骨髓微环境变化等，将面临更大的治疗挑战。一项纳入4997例MM患者的真实世界调查显示，随着治疗线数的后移，患者缓解率逐渐降低，中位无进展生存期（PFS）逐渐缩短⁴。基于此，MM复发后的治疗选择尤为重要。

图3 随治疗线数增加，MM患者缓解率和PFS变化

循证扎实，卡非佐米助力RRMM治疗目标实现

沉舟侧畔千帆过，病树前头万木春。卡非佐米作为新一代PI，通过优化分子结构，作用机制更为出色，对蛋白酶体具有高选择性⁵。卡非佐米最早于2012年在国外获批上市，拥有10余年的临床经验积累与丰富的全球循证医学依据，其联合方案对RRMM患者的缓解和生存获益均已在ASPIRE研究、ENDEAVOR研究、CANDOR等多项国际研究中得到验证。

在ASPIRE研究中，KRd较Rd能进一步提升首次复发MM患者缓解率至87%，并显著延长中位PFS至29.6个月（29.6个月 vs 17.6个月，P=0.0118），对于多次复发MM患者，KRd较Rd可显著延长9.1个月的中位PFS（25.8个月 vs 16.7个月，P＝0.0046），且与Rd方案的安全性结果相当⁶，是RRMM的主要治疗选择。

*KRd：卡非佐米、来那度胺和地塞米松；Rd：来那度胺和地塞米松。

图4 ASPIRE研究：首次复发（上）和多次复发亚组（下）的中位PFS

在另一项ENDEAVOR关键研究中，Kd较Vd的中位PFS延长近2倍，可降低55%的疾病复发、进展、死亡风险（22.2个月 vs 10.1个月，HR 0.45，P<0.0001），对于多次复发MM患者，Kd较Vd提升缓解率，延长中位PFS达6.5个月（14.9 vs 8.4个月，HR 0.604，P<0.0001）⁷。

*Kd：卡非佐米和地塞米松；Vd：硼替佐米和地塞米松。

图5 ENDEAVOR研究：首次复发（上）和多次复发亚组（下）的中位PFS

在Kd基础上联合Dara，可进一步延长RRMM患者生存获益已经在CANDOR研究中得到验证，值得关注的是，DKd能够提升首次复发人群的缓解深度（90.2% vs 76.1%，P=0.0052）和PFS，随访27个月时DKd组的中位PFS仍未达到，且在来那度胺未暴露人群中，DKd和Kd间无统计学差异^8,9。

图6 CANDOR研究首次复发亚组中位PFS

对于硼替佐米和来那度胺双耐药的首次复发MM患者，K-based仍然表现表现强劲。在EMN011/HOVON114研究中，KPd二线挽救+Pd维持可改善V/R难治患者预后，中位PFS达26个月¹⁰。

上述多项研究结果与首次复发MM治疗目标“获得最大程度缓解、延长PFS”和多线复发MM治疗目标“提高患者生活质量，尽可能获得最大缓解”高度一致。基于出色的临床治疗获益，卡非佐米治疗RRMM已获得2023版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、2020版美国临床肿瘤学会/中国肿瘤学大会（ASCO/CCO）联合临床实践指南、2021版欧洲血液学协会-欧洲肿瘤内科学会（EHA-ESMO）诊断、治疗和随访临床实践指南、2022版CACA-MM指南、2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南、2022版中国多发性骨髓瘤诊治指南、2022年中国首次复发多发性骨髓瘤诊治指南等众多国内外权威指南一致推荐，成为RRMM患者的治疗优选。

医保政策加持下，卡非佐米有望惠及更多中国RRMM患者

卡非佐米于2012年被美国FDA批准用于RRMM患者的治疗，此后Kd、KRd方案相继在亚太多个国家/地区获批，并于去年在中国商业化上市。今年，卡非佐米成功纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，大大提升了国内卡非佐米的可及性，将惠及更多RRMM患者，为实现“健康中国2030”加码提速！

邱录贵 教授

• 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴瘤诊疗中心主任、主任医师、博士生导师

• 天津市脐带血造血干细胞库主任

• 享受国务院政府特殊津贴专家

• 国际骨髓瘤学会会员委员会委员

• 国际骨髓瘤工作组专家委员会成员

• 《Blood Advances》杂志编委

• 中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主任委员

• 中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席

• 整合医师协会血液专业委员会副主任委员

• 中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

• 天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员

• 《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委

• 完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目20余项

• 发表论文近500篇，其中SCI论文140余篇

参考文献：

1.mSMART. last reviewed Feb 2023.

2.Moreau P, et al. Lancet Oncol. 2021;22(3):e105-e118.

3.中国抗癌协会. 中国肿瘤整合诊治指南. 2022.

4.Yong. Br J Haematol. 2016;175(2):252-264.

5.Thibaudeau TA, et al. Pharmacol Rev. 2019;71(2):170-197.

6.Dimopoulos MA, et al. Blood Cancer J. 2017 Apr 21;7(4):e554.

7.Dimopoulos MA, et al. Lancet Oncol 2016; 17(1):27-38.

8.Lancet 2020; 396: 186–97;

9.Katja Weiselet al. 62nd ASH 2020. Abstract 2287

10.Sonneveld P, et al. Hemasphere. 2022;6(10):e786.

编辑：Evelyn

审校：Janet

排版：Moly

执行：Cherry

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